Estatinas: su papel en la regulación de niveles de insulina, Riesgo de desarrollar Diabetes Mellitus? Debate Candente.

En el año 2010 se publicó en la prestigiosa revista The Lancet un meta-análisis donde se hablaba de una relación estadísticamente significativa entre las dosis máximas de Atorvastatina y Rosuvastatina con el desarrollo de novo de Diabetes Mellitus. Muchos de los estudios evaluados hablaban sobre una incidencia de Diabetes en pacientes que utilizaban estatinas vs Placebo. Éstos ensayos clínicos han demostrado un empeoramiento de los niveles de  insulina y la HbA1c. Los datos también han sugerido que estos niveles de insulina son dosis-dependientes. Un meta-análisis de los sujetos no diabéticos de 16 ensayos controlados aleatorios mostraron que la sensibilidad a la insulina pravastatina y atorvastatina y rosuvastatina tenian una tendencia al empeoramiento de sensibilidad a la insulina.

Causa- Efecto:

Aunque está poco claro el mecanismo, las estatinas son conocidas por disminuir los metabolitos que se producen a través de la vía de síntesis de colesterol, como los isoprenoides, faresylpirofosfato, geranylgeranyl pirofosfato, y la ubiquinona (CoQ10). Estos efectos son los que aparentemente podrían causar el empeoramiento del control glucémico y aumentar la resistencia a la insulina. Los Isoprenoides regulan a la alta el transportador tipo 4 de glucosa, lo que resulta en una mayor captación de glucosa. Resultados de estudios con agotamieno de ubiquinona generaron retraso en la producción trifosfato de adenosina (ATP), afectando de esta manera la secreción de insulina de las células β.

Estudio COGENT:La asociación Omeprazol-Clopidrogel en la Enfermedad Coronaria

Durante la terapia de la enfermedad cardiovascular, en especial en los enventos coronarios agudos se utiliza el tratamiento con antiplaquetarios, en especial la combinación ASA+Clopigrogel, el primero inhibidor de la ciclooxigenasa y el segundo inhibidor de la G IIb-IIIa. Sin embargo, una cantidad creciente de pacientes no responden a ésta terapia y por ello ha surgido el concepto de no respondedor a los antiplaquerarios. Ésta falla en la respuesta esta explicada por muchos factores, entre ellos las interacciones medicamentosas, sobre todo con medicamentos muy comunes como el Omeprazol (Inhibidor de la bomba de protones).

La interacción entre el clopidrogel y el omeprazol ha sido demostrada, sin embargo, los resultados clínicos han generado un debate candente, por un lado la explicación de mayor tasas de sangrado digestivo sin la utilización de omeprazol y por otro, que el uso de omeprazol dimiuiría el efecto de la terapia antiplaquetaria.

Ponemos a su disposición un pequeño resumen de un reciente artículo publicado en el NEJM denominado COGENT, en el cual evalúan la asociación Clopidrogel+ Omeprazol.

Se trata de un estudio internacional, doble ciego, aleatorizado, controlado, con dos grupos claramente definidos:

Grupo 1: recibieron dosis fija de clopidrogel(75 mg) y omeprazol (20 mg)

Grupo 2: recibieron clopidrogel (75mg) solo

Muestra: 4.444 pacientes mayores de 21 años, reclutados de 393 sitios, 15 países diferentes. Pero finalmente solo se aleatorizaron 3.783

Puntos finales:

- Sangrado Digestivo: determinado mediante endoscopia o reducción de 2g de Hb (hemoglobina) -para casos de sangrado oculto- y clinicamente por dolor típico de erosión gástrica durante 3 o mas días.

- Fallo de la anticoagulación: muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no mortal, revascularización coronaria o accidente cerebrovascular isquémico.

Conclusiones:

Se encontro una mayor tasa de sangrado en pacientes que no recibieron omeprazol.

No se encontro una asociación estadísitcamente significativa entre omeprazol y eventos cardiovasculares incluso en grupos de alto riesgo.

Conclusión Final:

No hay interacción cardiovascular clínicamente significativa entre los IBP y clopidogrel, mientras que hay una reducción significativa en la hemorragia gastrointestinal con el uso de IBP como en comparación con el placebo.

El estudio tuvo que ser suspendido debido a las tasas de sangrado.

Referencias:

- Clopidogrel with or without Omeprazole in Coronary Artery Disease

- Clinicaltrial.gov Clopidogrel and the Optimization of Gastrointestinal Events (COGENT-1)

Que es un No respondedor a los Antiplaquetarios?

Se ha visto en los últimos años un fracaso a la terapia antiplaquetaria especialmente de ASA y Clopidrogel en ciertos pacientes. Dada la magnitud del problema (puede afectar del 5-45% de la población general, un 50% de los pacientes que no responden al ASA no responden al clopidrogel) y los retos terapéuticos que éste implica, proporcionaremos una pequeña revisión conceptual y la forma de abordar éste tipo de pacientes basados en la literatura.

¿Que es un "no respondedor" a los antiplaquetarios?

- Pacientes con eventos isquémicos a pesar de recibir el tratamiento antiplaquetario

- Pacientes que no logran un adecuado grado de inhibición plaquetaria con el medicamento demostrado por pruebas de laboratorio

- La imposibilidad del ASA de reducir los niveles de Tromboxano A2 y por ende, la activación y agregación plaquetaria

¿Causas de ésta variación?

Hay varios factores que intervienen:

-Factores Clínicos:

• Falla al prescribir o incumplimiento en la toma del medicamento
• Pobre absorción
• Interacciones medicamentosas (durante la absorción o mediante el metabolismo del Citocromo p450)
• Diabetes Mellitus o resistencia a la insulina
• IMC (índice de masa corporal) alto
• Consumo de AINES

-Factores Genéticos:

• Polimorfismo del citocromo p450, de la GPIa, del receptor P2y12, de la GP IIb/IIIa o de la COX-1 por mutación del gen.
• El polimorfismo del factor de von Willebrand o del gen del receptor del colágeno, también se postula como causa de la resistencia al ácido acetil salicílico

-Factores Celulares:

• Recambio plaquetario acelerado
• Actividad disminuidas de los CYPs
• Sobre expresión de CP2Y12 y P2Y1
• Ocupación de receptor por parte de AINES tipo Ibuprofeno

- Diagnóstico:

Va encaminado a la detección de metabolitos estables en plasma y orina, dar clic en la siguiente imagen:

(ver tabla, tomado de: - Resistencia al ácido acetil salicílico y al clopidogrel: una entidad clínica emergente Vol. 15 No. 4, Revista, sociedad colombiana de cardiología)

- ¿Que hacer?

1. Mejorar el cumplimiento terapeutico basado en la educación al paciente
2. Obviamente, tener controlado los factores de riesgo de eventos trombóticos (hipertensión arterial, diabetes mellitus, dislipidemias, obesidad, tabaquismo, etc)
3. Evitar las interacciones medicamentosas en especial con AINES, también hay que tener en Cuenta los inhibidores de bomba de protones como el Omeprazol ya que por la vía de los CYP450 puede inhibir las tienopiridinas ya que se comportan como prodrogras y requieren activación por éste medio.
4. Evitar el ASA con cubierta enterica, pues retarda su absorción.
5. En caso del copidrogel en sindromes coronarios agudos se recomienda incrementar la dosis bolo inicial de 300 a 600 mg en aquellos pacientes que van a intervencionismo y la dosis de mantenimiento que se incremente a 150mg/día durante la primera semana.

Bibliografía:

- Guías de manejo en enfermedades cardiacas y vasculares. Manual condensado 2010. Capítulo 1. Tratamiento con antiplaquetarios.

- Resistencia al ácido acetil salicílico y al clopidogrel: una entidad clínica emergente Vol. 15 No. 4, Revista, sociedad colombiana de cardiología

Antiplaquetarios: Clasificación

Los antiplaquetarios son medicamentos encargados de disminuir la actividad de las plaquetas por diferentes mecanismos, actualmente se usan en muchas patologías.

En cardiología son de vital importancia en pacientes con enfermedad arteriosclerotica sin importar el lecho vascular comprometido.

Una de las formas que se recomienda para el estudio de los mismos es conocer su clasificación y es por ello que a continuación dejo una clasificación que me parece útil y esta basada en el mecanismo de acción :

1. Inhibidores de la Adhesión Plaquetaria:

- DZ-697b (fase experimental)

2. Inhibidores de la Activación Plaquetaria:

- Inhibidores de la cixloxigenasa:

ASA (ácido acetil salicílico)

- Tienopiridinas (antagonistas del receptor P2Y12 irreversibles, prodrogas):

Primera Generación: Ticlopidina

Segunda Generación: Clopidrogel

Tercera Generación: Prasugrel

-Antagonistas del receptor P2Y12 no tienopiridínicos, reversibles:

Ticagrelor

Cangrelor

Elinogrel

- Antagonistas de la trombina plaquetaria, tipo 1:

SCH 530348

E 5555

-Inhibidores de la fosfodiesterasa III y Vasodilatador:

Cilostasol

- Inhibidores de la GMPc tipo 5:

Dipiridamol

3. Inhibidores de la Agregación Plaquetaria:

-Inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa:

Abciximab

Tirofibán

Eptifibatide

Clasificación basada en: Guías de manejo en enfermedades cardiacas y vasculares. Manual condensado 2010. Capítulo 1. Tratamiento con antiplaquetarios.